Năm đầu sự nghiệp: Lên chuyên nghiệp, lần đầu tham dự Pháp và Mỹ Mở rộng

Tiafoe tham dự vòng đấu chính ATP đầu tiên ở tuổi 16 khi được dặc cách vào giải đấu ở quê nhà, Citi Open 2014 ở Washington D.C.. Anh đã thua Evgeny Donskoy trong trận đầu tiên ở chuyên nghiệp.[10] Tiafoe được đặc cách vào vòng loại Mỹ Mở rộng 2014 nhưng thua hạt giống số 11 Tatsuma Ito. Ở nội dung đôi nam, Tiafoe và Michael Mmoh được đặc cách và họ đã giành chiến thắng ở vòng đầu trước Víctor Estrella Burgos và Teymuraz Besikovich Gabashvili và ở vòng 2 họ đã thua trước đôi đòng hương là Scott Lipsky và Rajeev Ram sau 2 set đấu.[11] Vào tháng 5 năm 2015, Tiafoe đã được đặc cách vào vòng đấu chính ở Giải quần vợt Pháp Mở rộng 2015. Ở vòng một, anh đã thua truwosc tay vợt người Slovakia Martin Kližan sau 3 set đấu. Mặc dù thua ở vòng 1, Tiafoe đã trở thành tay vợt trẻ nhất Hoa Kỳ được tham dự vòng đấu chính thức của một giải Grand Slam sau Michael Chang và Pete Sampras vào năm 1989.[9] Tiafoe đã được được đặc cách vào vòng đấu chính của Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2015 nhưng ở vòng 1, anh đã thua trước hạt giống số 22 Viktor Troicki một cách chóng vánh.[12] Anh đã kết thúc năm 2015 với vị trí số 176 trên thế giới.[13]

2016: Lần đầu vào top 100, danh hiệu Challenger

Tại Indian Wells Masters, Tiafoe được đặc cách vào vòng đấu chính và đã thắng vòng 1 trước tay vợt số 80 thế giới Taylor Fritz. Anh thua ở vòng hia trước David Goffin sau 3 set vào loạt tie-break.[14]

Tại giải Challenger Nielsen Pro Tennis Championships 2016, anh đã vào được vòng chung kết sau khi đánh bại các tay vợt Jason Jung, Benjamin Mitchell, Mitchell Krueger và hạt giống số 8 Peter Gojowczyk trước khi thua hạt giống số 1 Yoshihito Nishioka trong trận chung kết. Anh cũng vào chung kết giải Challenger khác là ở Lexington. Một tuần sau đó là ở Granby. Tiafoe đã vào 4 trong 5 giải Challenger ở Bắc Mỹ.[15] Anh đã đánh bại Marcelo Arévalo trong trận chung kết để có được danh hiệu Challenger đầu tiên trong sự nghiệp để leo lên vị trí số 123.[16]

Tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2016, anh đã được đặc cách vào vòng đấu chính. Anh thua tay vợt đồng hương và là hạt giống số 20 John Isner sau 5 set đấu mặc dù anh đã dẫn trước Isner 2-0, nhưng thua set cuối ở loạt tie-break.[17] Vào tháng 10, Tiafoe đã vào top 100 lần đầu tiên khi vô địch giải đấu ở Stockton, đánh bại tay vợt đồng hương Noah Rubin trong trận chung kết.[18] Anh đã kết thúc năm 2016 với vị trí số 108 trên thế giới.[19]

2017: Chung kết đôi ATP

Tại Giải quần vợt Úc Mở rộng 2017, Tiafoe đã vượt qua vòng loại để được vào vòng đấu chính của giải đấu Grand Slam này. Anh đã có chiến thắng đầu tiên trước tay vợt người Kazakhstan Mikhail Kukushkin sau 4 set đấu.[20] Đây là chiến thắng đầu tiên của anh tại một giải Grand Slam. Anh thua vòng 2 trước hạt giống số 24 Alexander Zverev một cách chóng vánh. Anh cũng vượt qua vòng loại giải Miami Open 2017 và thắng vòng 1 nhưng thua trước Roger Federer ở vòng 2.[21]

Tại giải U.S. Men's Clay Court Championships 2017, anh và Dustin Brown được đặc cách và đã vào chung kết nội dung đôi đầu tiên. Họ đã thua trước đôi số 4 của giải là Julio Piralta và Horacia Zeballos sau 3 set đấu mặc dù họ đã thắng set đầu 6-4.[22]

Tại Giải quần vợt WWimbledon 2017, trong lần đầu tiên được tham dự giải đấu, Tiafoe đã đánh bại tay vợt trong top 50 đầu tiên trong sự nghiệp trước Robin Haase. Anh đã đánh bại tay vợt top 10 đầu tiên tại giải Cincinnati Masters trước Alexander Zverev vào tháng 8.[23] Tiafoe đã thua sau 5 set đấu trước Roger Federer tại Giải quần vợt Mỹ Mở rộng 2017.[24] Vào tháng 9, đội trưởng John McEnroe đã chọn Tiafoe để thay thế Juan Martín del Potro cho đội Thế giới tại giải Laver Cup 2017.[25] Anh thua trong trận đầu trước Marin Ćilić. Tiafoe lần đầu kết thúc năm với một vị trí trong top 100, số 79 trên thế giới, nhưng anh chỉ có tên trong chỗ thay thế tay vợt cùng với Stefanos Tsitsipas tại giải Next Generation ATP Finals 2017 ở Milan, Ý.

2018: Danh hiệu ATP đầu tiên

Tiafoe đã vào chung kết giải Estoril Open ở Bồ Đào Nha, nhưng anh đã thua trớc tay vợt chủ nhà João Sousa sau 2 set đấu.

Tiafoe đã giành chức vô địch giải Delray Beach Open 2018 sau khi đánh bại tay vợt nguwofi Đức Peter Gojowczyk sau 2 set đấu, 6-1, 6-4.[26] Anh cũng đánh bại tay vợt trong top-10 thứ hai và cũng là hạt giống số 2 của giải đấu trước Juan Martín del Potro.